在蛋白質(zhì)藥物(wù)開發和商業化生産、使用(yòng)過程中，蛋白的聚集被認為(wèi)是一個主要的挑戰。在整個的蛋白藥物(wù)開發和生産過程中均可(kě)能(néng)發生蛋白質(zhì)聚集，如細胞培養、蛋白純化、成品灌裝(zhuāng)和存儲；此外在病人使用(yòng)時也可(kě)能(néng)會出現蛋白質(zhì)聚集。蛋白質(zhì)聚集可(kě)能(néng)對産品質(zhì)量和活性有顯著的負面影響。盡管一些蛋白質(zhì)的聚集物(wù)可(kě)以通過可(kě)逆解離維持其體(tǐ)内活性，但通常蛋白質(zhì)聚體(tǐ)會降低或沒有生物(wù)活性，并且會産生免疫原性，最終導緻藥物(wù)無效。

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聚體(tǐ)産生路徑

聚體(tǐ)(Aggregate)通常由抗體(tǐ)分(fēn)子間通過共價鍵或氫鍵等分(fēn)子間作(zuò)用(yòng)力形成的聚合物(wù)，是由兩個或多(duō)個蛋白組成的複合物(wù)，其形成過程十分(fēn)複雜。蛋白聚體(tǐ)可(kě)以通過不同角度分(fēn)成不同類型。

1）化學(xué)鍵類型：非共價聚體(tǐ)（化學(xué)鍵為(wèi)弱力，如氫鍵）和共價聚體(tǐ)（主要是通過二硫鍵相互結合的聚體(tǐ)）；

2）是否可(kě)逆：可(kě)逆聚體(tǐ)和不可(kě)逆聚體(tǐ)；

3）聚體(tǐ)大小(xiǎo)：小(xiǎo)的可(kě)溶性聚體(tǐ)（低聚物(wù)），如二聚體(tǐ)、三聚體(tǐ)、四聚體(tǐ)，聚體(tǐ)直徑一般為(wèi)幾十納米到幾百納米；亞可(kě)見的不溶性微粒，聚體(tǐ)直徑一般為(wèi)幾百納米到50μm；可(kě)見異物(wù)，聚體(tǐ)直徑一般50μm以上。

1.1 低聚物(wù)形成

蛋白質(zhì)是帶電(diàn)的兩親性物(wù)質(zhì)，許多(duō)蛋白質(zhì)已經被證明可(kě)以形成可(kě)逆的低聚體(tǐ)。蛋白質(zhì)相互作(zuò)用(yòng)的多(duō)樣性使得蛋白質(zhì)聚集形成機制複雜化，蛋白質(zhì)自然形成低聚物(wù)主要的作(zuò)用(yòng)力有靜電(diàn)相互作(zuò)用(yòng)、疏水相互作(zuò)用(yòng)、氫鍵、範德(dé)華力；蛋白質(zhì)聚集的主要驅動力取決于蛋白質(zhì)結構、溶液組成和所處的環境。

1.2 聚體(tǐ)的增長(cháng)

最初的低聚物(wù)都可(kě)以通過多(duō)種機制生長(cháng)成更大的聚合體(tǐ)，總體(tǐ)生長(cháng)通常在時間上呈非線(xiàn)性。蛋白質(zhì)聚合生長(cháng)的相對速率主要取決于蛋白膠體(tǐ)穩定性、構象穩定性和蛋白之間相互作(zuò)用(yòng)。随着蛋白質(zhì)聚集體(tǐ)體(tǐ)積的增大，它們最終可(kě)能(néng)變成不溶的、形态不同的微粒，下圖展示了聚體(tǐ)形成的過程。

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影響聚體(tǐ)形成的因素

2.1 蛋白質(zhì)結構

蛋白質(zhì)的一級序列和疏水氨基酸的相對數量及排列會對聚體(tǐ)含量有很(hěn)大的影響。疏水性氨基酸容易形成易聚集區(qū)域。然而蛋白質(zhì)的聚集趨勢不僅受易于聚集的肽序列控制，還受序列寡肽的兩親性（amphiphilic）比例影響。在特定位置引入一個或多(duō)個不同疏水氨基酸可(kě)以顯著增加蛋白質(zhì)的聚集形成速率。

蛋白質(zhì)糖基化對許多(duō)蛋白質(zhì)的穩定性非常重要。抗體(tǐ)中CH2結構域的糖基化可(kě)以穩定CH2結構域和整個抗體(tǐ)分(fēn)子。抗體(tǐ)的去糖基化可(kě)能(néng)會擾亂CH2結構域的三級結構，并使Fab和Fc區(qū)域不穩定，從而加速熱誘導的聚集。甚至蛋白質(zhì)中糖型結構也可(kě)以通過影響構象穩定性來改變蛋白質(zhì)的聚集傾向。

蛋白質(zhì)的二級結構可(kě)能(néng)在控制其聚集傾向方面發揮作(zuò)用(yòng)，在有遊離二硫鍵蛋白質(zhì)中，二級結構可(kě)以影響二硫鍵交換的速率，從而影響聚集産生的速率。

2.2 化學(xué)降解

在整個蛋白藥物(wù)的開發、生産和保存過程中蛋白質(zhì)會經曆多(duō)種化學(xué)降解途徑。雖然許多(duō)降解途徑不會引起可(kě)檢測的三級結構變化，如氧化、脫酰胺，但化學(xué)降解可(kě)能(néng)會改變蛋白質(zhì)構象和/或膠體(tǐ)穩定性，從而改變蛋白質(zhì)的聚集趨勢。

蛋白質(zhì)氧化後的聚集增強至少可(kě)歸因于以下影響：（1）表面疏水性增強（2）促進聚集-聚集相互作(zuò)用(yòng)（3）降低蛋白質(zhì)的構象穩定性。

脫酰胺後蛋白質(zhì)聚集的增強可(kě)能(néng)是由于蛋白質(zhì)的去穩定性作(zuò)用(yòng)和/或蛋白-蛋白相互作(zuò)用(yòng)的增強。另一方面，通過脫酰胺作(zuò)用(yòng)引入的負電(diàn)荷可(kě)能(néng)會潛在地改變整體(tǐ)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)靜電(diàn)相互作(zuò)用(yòng)，導緻蛋白質(zhì)聚集增加。

近幾年，在生物(wù)藥中抗體(tǐ)偶連藥物(wù)（ADC）也越來越多(duō)。與抗體(tǐ)相比，ADC的穩定性一般比抗體(tǐ)本身更差。這是因為(wèi)偶連的（疏水性）藥物(wù)分(fēn)子會提高的抗體(tǐ)表面疏水性，小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)與抗體(tǐ)比(DAR)的增加會逐步增加聚集傾向。

2.3 溫度

溫度通過影響蛋白質(zhì)溶液的多(duō)種特性來影響蛋白質(zhì)聚集，包括蛋白質(zhì)擴散速度、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作(zuò)用(yòng)、構象穩定性和化學(xué)降解。溫度的升高使化學(xué)反應加速，如氧化和脫酰胺反應水平就會更高。溫度升高會加速蛋白分(fēn)子之間的相互碰撞速度，從而也更容易産生聚體(tǐ)。當溫度高到一定程度，蛋白高級結構就會打開，從而使疏水基團暴露，進而産生聚體(tǐ)。

2.4 溶液

蛋白穩定性（構象穩定性和膠體(tǐ)穩定性）與蛋白所處的溶液有很(hěn)強的相關性，其中最重要的條件為(wèi)溶液的pH，它可(kě)以同時影響構象穩定性和膠體(tǐ)穩定性，此外還會影響蛋白質(zhì)化學(xué)降解速度和方向，最典型的就是脫酰胺反應；改變溶液的pH可(kě)以改變蛋白的天然結構和蛋白與蛋白之間的相互作(zuò)用(yòng)。

另一個影響蛋白質(zhì)聚集的重要溶液條件是離子強度。離子強度可(kě)能(néng)通過影響構象穩定性和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作(zuò)用(yòng)的性質(zhì)和程度來影響蛋白質(zhì)聚集程度。此外，離子強度的影響程度通常取決于溶液的pH值。陽離子和陰離子鹽都可(kě)以與蛋白質(zhì)分(fēn)子相互作(zuò)用(yòng)，以特異性結合或非特異性屏蔽調節蛋白質(zhì)聚集，它們的相對影響可(kě)能(néng)不遵循hoffmeister series。

此外，在制劑中添加其他(tā)輔料可(kě)以減少聚體(tǐ)的形成，如精(jīng)氨酸、蔗糖、海藻糖、山梨醇等多(duō)元醇類物(wù)質(zhì)以及表面活性劑；但是一些公認的蛋白質(zhì)穩定劑在某些條件下實際上可(kě)以促進蛋白質(zhì)聚集。研究發現，在攪拌條件下蔗糖或海藻糖等糖可(kě)促進多(duō)種蛋白質(zhì)的聚集。有人提出，高濃度的海藻糖(> 500 mM)可(kě)能(néng)在蛋白質(zhì)表面形成簇并競争水分(fēn)子，促進蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作(zuò)用(yòng)。表面活性劑，如聚山梨酯，被證明可(kě)以減少蛋白質(zhì)在振搖和凍融過程中聚集或顆粒形成。但聚山梨酯中的一些雜質(zhì)會增加聚體(tǐ)的産生，如不溶性脂肪酸，過氧化物(wù)，聚氧乙烯脂肪酸酯（POE），脂肪酸脂，醛。

2.5 蛋白濃度

蛋白分(fēn)子在溶液中做不規則的布朗運動，随着蛋白濃度的增加，蛋白分(fēn)子之間的相互作(zuò)用(yòng)也會增強，相互碰撞幾率也會增加，這會導緻聚體(tǐ)增加。

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聚體(tǐ)分(fēn)析方法

生物(wù)制藥工業中可(kě)用(yòng)于檢測、表征、定量和監測生物(wù)制藥蛋白産品中聚體(tǐ)的分(fēn)析方法數量在不斷的增加。下圖列出了用(yòng)于檢測聚體(tǐ)的最常用(yòng)方法，每種方法都有自身的局限性，需要結合聚體(tǐ)的特性選擇合适的方法進行檢測。

分(fēn)子排阻液相色譜法（SEC-HPLC）是對二聚體(tǐ)、多(duō)聚體(tǐ)、碎片等蛋白質(zhì)雜質(zhì)使用(yòng)最廣泛的分(fēn)析方法。該方法具有較高的靈敏度、精(jīng)密度、分(fēn)離度、準确性，并且可(kě)以進行高通量測試。但是作(zuò)為(wèi)色譜方法，在檢測過程也可(kě)能(néng)導緻聚集，如在樣品制備過程中，濃度較高時需要稀釋，如果稀釋液不合适，稀釋過程會産生聚體(tǐ)。同時SEC-HPLC對碎片的分(fēn)離能(néng)力較差，得到的碎片結果有一定誤差。同時還要考慮蛋白在流動相和色譜柱的穩定性，它的結果是否代表藥品中真實存在的聚集體(tǐ)；另外由于每種方法的局限性，可(kě)能(néng)需要其他(tā)方法進行交叉驗證。

SEC-HPLC結果常常用(yòng)分(fēn)析型超速離心（AUC））進行确認。分(fēn)析型超速離心技(jì )術的分(fēn)析方法主要有沉降速率（Sedimentation Velocity）和沉降平衡（Sedimentation Equilibrium）兩種。沉降速率是一項流體(tǐ)動力學(xué)技(jì )術。沉降速率實驗中，樣品被高速旋轉，溶質(zhì)分(fēn)子向樣品池底部移動，通過記錄的數據來測定溶質(zhì)分(fēn)子運動的速率。運動速率用(yòng)沉降系數表示，它取決于分(fēn)子量、分(fēn)子形狀或構象。對于不同組分(fēn)的樣品，根據不同的沉降系數檢測每個組分(fēn)。沉降平衡是一項熱力學(xué)技(jì )術。沉降平衡試驗在較低的轉速下進行，當沉降作(zuò)用(yòng)與擴散作(zuò)用(yòng)達到平衡時測定分(fēn)子平衡濃度的分(fēn)布。在平衡狀态下，濃度的分(fēn)布隻決定于質(zhì)量而與分(fēn)子的形狀無關。離心開始時，分(fēn)子顆粒發生沉降，一段時間以後，沉降的結果造成了濃度梯度，因而産生了蛋白質(zhì)分(fēn)子反向擴散運動，當反向擴散與離心沉降達到平衡時，濃度分(fēn)布固定不變。掃描得到沉降數據後，通過後續軟件分(fēn)析可(kě)得到樣品表征結果，目前普遍應用(yòng)SEDFIT/SEDPHAT分(fēn)析軟件，根據分(fēn)析結果可(kě)精(jīng)準檢測生物(wù)大分(fēn)子聚集狀态以及聚集體(tǐ)準确百分(fēn)比含量。但AUC也有自身的缺陷，該設備價格昂貴，設備的使用(yòng)維護需要專業技(jì )術，另外每次檢測樣品耗時較長(cháng)，不合适大批量檢測。

在用(yòng)于聚體(tǐ)表征的方法中，場流分(fēn)離是另一種分(fēn)離技(jì )術，該技(jì )術垂直于樣品流施加一個力場，使不同大小(xiǎo)和分(fēn)子量的蛋白質(zhì)分(fēn)離成為(wèi)可(kě)能(néng)。近年來，非對稱流場流分(fēn)餾技(jì )術(AF4)被應用(yòng)于分(fēn)離。AF4在通道邊界處有一個可(kě)滲透闆塊。當樣品在通道中流動時，由于層流流動，流體(tǐ)在邊界處的速度比在中心處的速度慢，所以形成了抛物(wù)線(xiàn)速度剖面。當施加垂直力場時，樣品中的分(fēn)析物(wù)被推向邊界。布朗運動産生一種抵消運動，使較小(xiǎo)的粒子趨向于離邊界更遠(yuǎn)的平衡位置。這種類型的分(fēn)離範圍廣，适用(yòng)于各種洗脫液。

動态光散射（DLS）是利用(yòng)粒子在溶液中做布朗運動，粒子布朗運動的速度依賴于粒子的大小(xiǎo)和媒體(tǐ)粘度，粒子越小(xiǎo)，媒體(tǐ)粘度越小(xiǎo)，布朗運動越快。這種運動使散射光産生多(duō)普勒頻移。動态光散射技(jì )術(Dynamic Light Scattering，DLS)通過測量樣品散射光強度起伏的變化來得出樣品顆粒大小(xiǎo)的信息。

亞可(kě)見不溶性微粒的檢測常用(yòng)光阻法（Light Obscuration）、顯微計數法（Light Microscopy）和微流成像技(jì )術（Micro Flow imaging）。光阻法（Light Obscuration）和顯微計數法已經收錄于中國(guó)藥典和USP<788>章。光阻法通過光電(diàn)轉換的原理(lǐ)自動計數樣品中不同粒徑的不溶性微粒數量，然而該方法得到的信息有限，它并不能(néng)分(fēn)辨出所測微粒的性質(zhì)，也無法在研發階段對其成因進行分(fēn)析與控制。顯微鏡法也存在效率較低，容易因人眼疲勞導緻計數誤差等弊端。微流成像技(jì )術（Micro Flow imaging）是最近這十幾年發展起來的技(jì )術，它将數碼顯微鏡，微流技(jì )術和圖像處理(lǐ)整合在一起。該技(jì )術利用(yòng)傳感器将通過流通池的樣品信息生成圖像信息，圖像中的每個微粒都會創建一個包含計數、大小(xiǎo)、透明度、形态等特征信息的數據庫。利用(yòng)微粒的特性可(kě)以進行微粒的分(fēn)類，如玻璃碎屑、矽油、氣泡、蛋白質(zhì)顆粒、膠塞和纖維等，對不溶性微粒的來源或形成機制有提示作(zuò)用(yòng)。

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聚體(tǐ)的調控

4.1 蛋白質(zhì)結構

一級序列及其高階結構可(kě)能(néng)決定蛋白質(zhì)的聚集傾向，在進行蛋白分(fēn)子設計和成藥性分(fēn)析階段得到一個好的分(fēn)子是降低聚體(tǐ)最有效的方法。去除或修飾一個聚集“熱點”可(kě)以緩解蛋白質(zhì)的聚集。在某些情況下，這可(kě)以通過分(fēn)析蛋白質(zhì)序列或疏水性區(qū)域來實現。蛋白質(zhì)表面電(diàn)荷的修飾也可(kě)以改善蛋白質(zhì)的溶解性和聚集傾向。經常能(néng)見到通過單個突變就可(kě)以有效地減少蛋白質(zhì)聚集。然而，關鍵區(qū)域的關鍵氨基酸的去除或修飾可(kě)能(néng)會影響蛋白質(zhì)活性。如果無法得到理(lǐ)想的分(fēn)子時，就需要通過工藝開發來優化。

4.2 細胞培養

在細胞培養過程中可(kě)以通過調節培養液的理(lǐ)化環境來控制抗體(tǐ)的聚體(tǐ)水平，如溫度，pH以及滲透壓等。王傑等人發現在培養基中添加半胱氨酸能(néng)顯著抑制多(duō)聚體(tǐ)的形成，培養基中半胱氨酸添加濃度增至30mM，多(duō)聚體(tǐ)含量下降40%。而銅離子的添加濃度從50mM降至0mM，多(duō)聚體(tǐ)含量則降低了43%。培養溫度從35℃降低至32℃，重鏈結合蛋白（Bip）和蛋白二硫鍵異構酶（PDI）的表達水平均提高了89%，細胞翻譯後修飾能(néng)力顯著加強，分(fēn)泌至上清液中的抗體(tǐ)多(duō)聚體(tǐ)含量相應下降了38%。聚體(tǐ)水平還會随着培養液pH和滲透壓的升高而降低，增加培養液中氯化鈉的含量可(kě)以提高滲透壓，進而降低聚體(tǐ)水平；研究發現，培養周期越短，聚體(tǐ)的含量就越低，因此，當産量達标時，上遊可(kě)通過減少培養時間來降低聚體(tǐ)含量。

4.3 蛋白純化

如果細胞培養過程中不能(néng)降低高聚體(tǐ)含量，則可(kě)通過純化工藝的優化來降低聚體(tǐ)的含量：純化中緩沖液的類型是影響聚體(tǐ)含量的重要因素，在純化中，Protein A洗脫抗體(tǐ)時使用(yòng)的酸性緩沖液會導緻聚體(tǐ)的形成。研究發現，與檸檬酸鹽、甘氨酸及組氨酸相比，此步驟的緩沖液中精(jīng)氨酸的加入可(kě)降低收獲液中聚體(tǐ)的含量。此外還可(kě)利用(yòng)陽離子層析或疏水層析、複合層析等方式将聚體(tǐ)去除。研發階段如果蛋白聚體(tǐ)含量較高，也可(kě)以利用(yòng)分(fēn)子排阻色譜柱進行去除，但該方法會損失較多(duō)收率，且放大有較大難度，在抗體(tǐ)生産中較少使用(yòng)。

4.4 制劑處方

在得到純度較高的蛋白後，保存在何種溶液中會直接影響産品後續的聚體(tǐ)含量。主要方法包括調整溶液pH值或離子強度，以及使用(yòng)穩定劑。正如前文(wén)所述，pH和離子強度對蛋白質(zhì)多(duō)項特性影響，從而對聚體(tǐ)含量造成影響。在開發合适的制劑處方時，得到合适的pH和緩沖液種類是制劑處方開發最重要的一步。

此外，使用(yòng)蛋白質(zhì)穩定劑是減少蛋白質(zhì)聚集的常用(yòng)策略。穩定劑通過增強構象穩定性、膠體(tǐ)穩定性或溶解度，可(kě)以顯著緩解蛋白質(zhì)聚集。糖是另一類常用(yòng)的蛋白質(zhì)穩定劑，可(kě)在各種條件下對抗蛋白質(zhì)聚集。值得注意的是，精(jīng)氨酸作(zuò)為(wèi)一種有效的輔料，可(kě)以很(hěn)大限度地減少蛋白質(zhì)聚集。精(jīng)氨酸穩定蛋白質(zhì)主要作(zuò)用(yòng)機制可(kě)能(néng)是由于它可(kě)通過靜電(diàn)、疏水殘基(如Trp)相互作(zuò)用(yòng)被優先排除在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相遇複合物(wù)中，從而起到減緩蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的關聯反應作(zuò)用(yòng)，最終達到減少聚體(tǐ)的效果。

此外，非離子表面活性劑是一類常用(yòng)于制劑中的輔料，常常用(yòng)于抑制振搖和凍融對蛋白質(zhì)穩定性的破壞。表面活性劑通過降低蛋白質(zhì)的自締合、吸附到疏水區(qū)域和/或與蛋白質(zhì)弱相互作(zuò)用(yòng)的其他(tā)聚集傾向來減少蛋白質(zhì)的聚集。在空氣-水界面，它們的疏水性勝過蛋白質(zhì)分(fēn)子，可(kě)以阻止蛋白質(zhì)從疏水界面展開。表面活性劑還能(néng)阻止蛋白質(zhì)分(fēn)子吸附到其他(tā)疏水分(fēn)子上，以及生産過程中存在的表面。蛋白質(zhì)配方中聚山梨酯20和聚山梨酯80是最常用(yòng)的兩種非離子表面活性劑。

在蛋白質(zhì)生産過程或存儲過程中（預灌封注射器中），不可(kě)避免的有微量金屬離子進入溶液中，金屬離子會催化蛋白質(zhì)中某些氨基酸殘基 (如Met、 Cys、His、Trp)。在生産過程中蛋白質(zhì)可(kě)能(néng)會無意中暴露在微量消毒劑中，如過氧化氫；在保存過程中會遇到産生自由基的條件，如光照、跌落等。如果蛋白對金屬離子和氧化劑比較敏感，可(kě)以添加少量螯合劑和抗氧化劑，制劑中常用(yòng)的螯合劑和抗氧化劑為(wèi)EDTA和蛋氨酸。

4.5 冷凍幹燥

如果通過制劑篩選得到配方無法将蛋白質(zhì)聚集或降解控制到令人滿意的水平，通常會選擇冷凍凍幹方法。但由于凍幹過程可(kě)能(néng)會導緻蛋白質(zhì)聚集，同時凍幹也是一個耗時耗能(néng)較大的工藝過程，因此需要開發一個最佳的凍幹工藝，以減少凍幹誘導的聚集及減少時間和能(néng)耗。例如，選擇合适降溫速率、一次幹燥溫度和壓力。此外，有報道退火工藝可(kě)以通過降低表面分(fēn)數和系統的全局流動性，以降低存儲期間的聚集率。制劑配方凍幹産品穩定性同樣重要，因為(wèi)有些蛋白質(zhì)穩定劑可(kě)能(néng)并不适用(yòng)于凍幹蛋白，如磷酸鹽在冷凍過程中pH會改變，醋酸緩沖液在凍幹過程中有可(kě)能(néng)會揮發，鹽類保護劑會降低塌陷溫度。因此需要同時評估配方信息和凍幹過程，以最大限度地減少蛋白質(zhì)聚集。

參考文(wén)獻

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